อาการแรกเริ่มเหมือนกับการติดเชื้อไวรัสทั่วไป คือมีความรู้สึกไม่สบายตัวประมาณ 1-2 วัน จากนั้นเริ่มมีไข้ หลังติดเชื้อ 3-7 วัน เด็กจะมีอาการไข้ และอาจมีอาการอ่อนเพลีย เบื่ออาหารร่วมด้วย หลังจากนั้น 1-2 วัน จะมีน้ำมูก เจ็บปาก เจ็บคอ ไม่ยอมดูดนม ไม่อยากกินอาหาร เด็กเล็กอาจร้องงอแง เมื่อตรวจดูในปากพบจุดนูนแดงๆ หรือมีน้ำใสอยู่ข้างใต้ ขึ้นตามเยื่อบุปาก ลิ้นและเหงือก ซึ่งต่อมาจะแตกกลายเป็นแผลตื้นๆ และมีอาการเจ็บมาก ซึ่งต่อมาจะกลายเป็นแผลในปาก อาจขึ้นบนลิ้น กระพุ้งแก้ม หรือเพดานอ่อนได้

ในเวลาไล่เลี่ยกันก็จะมีผื่นขึ้นที่มือและเท้า ในเด็กบางคนขึ้นในฝ่ามือ ฝ่าเท้า หรือแก้มก้น โดยตอนแรกมักขึ้นเป็นจุดแดงราบก่อน แล้วกลายเป็นตุ่มน้ำตามมา ขนาดเส้นผ่าศูนย์กลางประมาณ 3-7 มิลลิเมตร มักไม่คันไม่เจ็บ บางรายเป็นส่วนน้อยที่มีอาการคัน อาการไข้มักเป็นอยู่ 3-4 วันก็ทุเลาไปเอง ส่วนแผลในปากมักจะหายได้เองภายใน 1 สัปดาห์ และตุ่มน้ำที่มือและเท้าจะหายได้เองภายใน 10 วัน ในรายที่เป็นรุนแรง (ซึ่งพบเป็นส่วนน้อย) อาจมีอาการปวดศีรษะมาก อาเจียนรุนแรง ซึม ไม่ค่อยรู้ตัว มีอาการชัก แขนขาอ่อนแรง หรือหายใจหอบเหนื่อย

ส่วนใหญ่มักจะหายได้เองภายใน 7-10 วัน (เต็มที่ไม่เกิน 2 สัปดาห์) โดยจะมีไข้อยู่เพียง 3-4 วันแรก ส่วนน้อยที่อาจเกิดภาวะแทรกซ้อนดังกล่าวตามมา ซึ่งหากรุนแรงมากอาจทำให้เสียชีวิตได้